Joan Francesc Gilabert Navarro defiende su tesis sobre métodos computacionales para el desarrollo de fármacos

Los grandes adelantos en la capacidad de computación han motivado la esperanza que los métodos de simulaciones por ordenador puedan acelerar el ritmo de descubrimiento de nuevos fármacos. Para qué esto sea posible, se necesitan herramientas rápidas, cuidadosas y fáciles de utilizar. Uno de los problemas que han recibido más atención es el de la predicción de energías libres de unión entre proteína y ligando. Dos grandes problemas han sido identificados para estos métodos: la falta de muestreo y las aproximaciones de los modelos.

Esta tesis está enfocada a resolver el primer problema. Para lo cual, presentamos el desarrollo de métodos eficientes para la estimación de de energías libres de unión entre proteína y ligando. Hemos desarrollado un protocolo que combina métodos llamados enhanced sampling con simulación clásicas para obtener una mayor eficiencia. Los métodos de enhanced sampling son una clase de herramientas que aplican algún tipo de perturbación externa al sistema que se está estudiando para acelerar el muestreo.

En nuestro protocolo, primero corremos una simulación exploratoria de enhanced sampling, empezando por una muestra de la unión de la proteína y lo ligando. Esta simulación esta parcialmente sesgada hacia aquellos estados del sistema donde los dos componentes se encuentran más separados. Después utilizamos la información obtenida de esta primera simulación más corta para correr una segunda simulación más larga, con métodos sin sesgo para obtener una estadística fidedigna del sistema.

Gracias a la modularidad y el elevado grado de automatización que la implementación del protocolo ofrece, hemos podido probar tres métodos diferentes por las simulaciones largas: PELE, dinámica molecular y AdaptivePELE. PELO y dinámica molecular han mostrado resultados similares, a pesar de que PELO utiliza menos recursos. Los dos han mostrado buenos resultados en el estudio de sistemas de fragmentos o con proteínas con lugares de unión poco flexibles. Pero, los dos han fallado en la hora de reproducir los resultados experimentales para una quinasa, la Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2). Por otro lado, AdaptivePELE no ha mostrado una gran mejora respecto a PELE, con resultados positivos para la proteína Urokinase-type plasminogen activator (URO) y una clara falta de muestreo para el receptor de progesterona (PR).

En este trabajo hemos demostrado la importancia de establecer un banco de pruebas equilibrado durante el desarrollo de nuevos métodos. Mediante el uso de un banco de pruebas diverso hemos podido establecer en qué casos se puede esperar que el protocolo obtenga resultados cuidadosos, y qué áreas necesitan más desarrollo. El banco de pruebas ha consistido de cuatro proteínas y más de treinta ligandos, mucho más de los que comúnmente se utilizan en el desarrollo de métodos para la predicción de energías de unión mediante métodos basados en caminos (pathway-based).

En resumen, la metodología desarrollada durante esta tesis puede contribuir al proceso de investigación de nuevos fármacos para ciertos tipos de sistemas de proteínas. Para el resto, hemos observado que los métodos de simulación no sesgados no son bastante eficientes y técnicas más sofisticadas son necesarias.